Di dunia Prester, penerbangan adalah moda transportasi yang dominan, dimungkinkan oleh Claudia Fluid: bentuk kristal cair yang diproduksi di planet ini. Sebuah organisasi yang hanya dikenal sebagai ‘Persekutuan’ memiliki otoritas absolut atas langit, dengan monopoli pada mesin yang memanfaatkan cairan ini. Selain itu, ketika bencana ekologis mengguncang negara-negara yang bertikai di Anatoray dan Disith, Persekutuan juga menengahi dalam perselisihan antara keduanya. Terperangkap di tengah konflik adalah Sky Couriers, yang mengemudikan van kecil, dua orang yang terbang bebas di angkasa. Pengasingan Terakhir mengikuti petualangan dua remaja yang bermimpi melampaui orang tua mereka: Claus Valca, putra seorang pilot vanship terkenal, dan Lavie Head, sahabat dan navigator terbaik Claus. Pekerjaan mereka sebagai kurir mengharuskan melewati aliran udara yang disebut Aliran Besar yang memisahkan negara-negara yang bermusuhan, yang bahkan kapal udara standar berjuang untuk bertahan hidup. Namun, ketika mereka melakukan pengiriman berperingkat tinggi untuk membawa seorang gadis yatim bernama Alvis Hamilton ke kapal perang Silvana, mereka terseret ke dalam konflik yang jauh lebih besar yang mengadu domba mereka dengan kekuatan Persekutuan.