Sejak kecil, Takashi Natsume telah dapat melihat apa yang orang lain tidak bisa, yaitu arwah mengerikan yang dikenal sebagai Yokai. Nenek almarhum Natsume, Reiko, akan menantang Yokai untuk kontes dan yang kalah harus menandatangani kontrak dengannya, mengikat nama mereka padanya ‘Yujin-cho.’ Sejak Natsume mewarisi buku itu, bersama dengan Nyanko Sensei, pengawalnya yang memproklamirkan dirinya sendiri, ia menghabiskan hari-harinya dengan berusaha mengembalikan nama-nama di dalam buku itu kepada pemiliknya. Natsume telah sibuk, menavigasi antara manusia dan Yokai ketika ia secara kebetulan bersatu kembali dengan teman sekelas lama, Yuki. Ini membawa kembali kenangan menyakitkan Yokai tertentu. Sementara itu, Natsume juga berkenalan dengan Yorie Tsumura, seorang wanita dalam ingatan seorang Yokai yang namanya telah ia kembalikan. Yorie tahu banyak tentang Reiko, tetapi sekarang menjalani kehidupan yang damai dengan putra satu-satunya, Mukuo. Berada bersama keluarga ini menghibur Natsume, tetapi rupanya Yokai misterius telah mengintai di kota mereka. Dalam perjalanan kembali dari penyelidikan, ‘benih Yokai’ yang telah mengunci dirinya ke Nyanko Sensei jatuh ke kebun Fujiwaras dan tumbuh sepanjang malam menjadi pohon buah. Ketika Nyanko Sensei makan buah yang entah bagaimana berbentuk seperti dirinya, dia tiba-tiba terbagi menjadi tiga!