Megumi Shimizu yang berusia lima belas tahun memimpikan kehidupan glamor di kota besar; Namun, kematiannya yang tak terduga di desa Sotoba yang tenang menandai awal dari apa yang tampaknya menjadi wabah ganas yang mengubah musim panas menjadi musim darah dan teror. Seorang dokter muda bernama Toshio Ozaki mulai meragukan sifat penyakitnya dan mulai memahami bahwa untuk menemukan kebenaran, ia harus meninggalkan kemanusiaannya. Sementara itu, Natsuno Yuuki, seorang pemuda antisosial dari kota, dihantui oleh kematian mendadak Megumi dan harus menyadari rasa sakit persahabatan dalam menghadapi tragedi sendiri. Toshio dan Natsuno membentuk pasangan yang tidak mungkin ketika mereka bekerja sama untuk menyelamatkan Sotoba sebelum berubah menjadi kota hantu vampir. Shiki, yang diadaptasi dari novel horor yang ditulis oleh Fuyumi Ono, melampaui cerita vampir biasa. Ini menceritakan kisah tragis tentang bertahan hidup di dunia di mana orang tidak dapat dengan mudah membedakan antara yang baik dan yang jahat. Ditelantarkan oleh Tuhan, Shiki, sebagaimana para vampir menyebut diri mereka, hanya memiliki kehendak mereka untuk hidup ketika mereka berbenturan dengan ketakutan para penduduk desa paranoid / tidak percaya. Shiki mengeksplorasi batas yang memisahkan manusia dari monster.