Pada tahun 2199, Bumi menghadapi krisis terbesarnya. Karena pemboman yang tak henti-hentinya oleh ras alien yang dikenal sebagai ‘Gamilas,’ planet ini tidak bisa lagi mempertahankan penghuninya. Tepat satu tahun, umat manusia akan punah. Dalam keputusasaan, orang-orang di Bumi membentuk Pasukan Pertahanan Bumi, pertahanan terakhir mereka melawan Kekaisaran Gamilas yang haus kekuasaan. Namun, umat manusia menemukan secercah harapan setelah menerima pesan dari planet misterius Iscandar, yang menawarkan mereka perangkat yang akan mengembalikan Bumi ke kejayaannya sebelumnya. Dengan penyelamatan yang terlihat, Angkatan Pertahanan Bumi meminta Yamato Space Battleship yang produktif dan dengan cepat mengumpulkan awak untuk melakukan perjalanan 168.000 tahun cahaya ke Iscandar dan menerima bantuan mereka. Di antara para kru adalah perwira muda Susumu Kodai dan Daisuke Shima, bersama dengan beberapa pemimpin yang baru diangkat, semua di bawah komando Kapten Juuzou Okita yang terhormat. Terpaksa untuk belajar bagaimana menangani teknologi inovatif kapal sambil berurusan dengan serangan armada Gamilas, para pemain tak berpengalaman dari Uchuu Senkan Yamato 2199 harus memanggil setiap jengkal tekad mereka untuk selamat dari banyak kesulitan di atas kapal Yamato dan menyelesaikan misi mereka: untuk menyelamatkan umat manusia sebelum terlambat.