Nozomu Itoshiki adalah seorang guru sekolah menengah yang sangat pesimistis bahkan kemalangan sekecil apa pun dapat mengirimnya ke dalam lubang keputusasaan yang mengamuk; beberapa ‘bencana’ ini bahkan mengarah pada upaya bunuh diri. Sayonara Zetsubou Sensei adalah komedi irisan kehidupan yang dibuat di zaman modern, mencakup berbagai aspek kehidupan dan budaya Jepang melalui Nozomu dan interaksinya dengan murid-muridnya: Kiri Komori, seorang pertapa yang menolak untuk meninggalkan sekolah; Abiru Kobushi, sebuah teka-teki yang sering datang ke kelas dengan luka parah dan misterius; Kafuuka Fuura yang hiper-optimis, kebalikan dari Nozomu; dan beberapa gadis tidak biasa lainnya, yang semuanya sama eksentriknya dengan guru mereka.